2012年8月，郑知晓参演周末特别企划剧《May Queen》，饰演家境富裕的少女张仁花，以演员身份正式出道，并凭借该剧获得2012年MBC演技大赏童星奖提名 ；10月，在MBC晨间剧《可能爱过你》中饰演崔善晶的少女时期。
2013年1月，郑知晓出演晨间家庭剧《蔘生》，饰演身世凄苦性格坚强的少年时期的“石蔘生”一角 ；7月，与严泰雄、金玉彬合作出演古装剧《剑与花》，饰演被舞英所救的女孩楚伊 ；10月，在古装剧《奇皇后》中饰演女主角奇承娘的少女时期 。
2014年9月，郑知晓与甘宇成、崔秀英联袂主演MBC浪漫爱情剧《我人生的春天》，饰演代替早逝的妈妈照顾爸爸和弟弟的善良女孩姜蓝 ；11月，出演由具惠善执导的情感电影《女儿》，饰演从小就遭受母亲强制体罚的少女山 。
2015年1月，郑知晓出演浪漫爱情剧《海德、哲基尔与我》，饰演从出生开始就在马戏团生活的少女张荷娜 ；4月，参演古装历史剧《华政》，饰演活泼开朗的少女银雪 。2016年，与崔岷植、金尚浩合作出演历史战争片《大虎》，饰演狩猎队队员七久的女儿 。
2019年5月，郑知晓与宋康昊、李善均合作出演奉俊昊执导的剧情片《寄生虫》，饰演富豪家庭的大小姐朴多蕙 。2020年2月，郑知晓与成东日、严志媛合作主演tvN奇幻惊悚剧《谤法》，饰演拥有强力神技的谤法师白昭袗 。